GREM1 acts in leptin receptor-expressing skeletal cells to mediate peri-implant fibrosis#
Nature Communications | IF=16.6 | 中科院1区 | 2026-03-23 Vincentius Jeremy Suhardi, Anastasia Oktarina, Yingzhen Niu, et al. DOI: 10.1038/s41467-026-70111-0
标题与摘要#
中文标题#
GREM1 通过 LEPR 阳性骨骼细胞介导植入周纤维化
中文摘要#
全球每年约有 130 万例关节植入手术实施，其中约 8 万名患者会发生无菌性松动；而植入周纤维化是导致植入失败的主要原因之一。本研究表明，由瘦素受体阳性骨骼细胞（LEPR+ cells）表达的 BMP 拮抗因子 Gremlin-1（GREM1）是这一过程的关键调控因子。GREM1 在小鼠和人类植入周纤维组织中的 LEPR+ 细胞内均呈高表达。在 LEPR+ 细胞中条件性敲除 Grem1 可减轻植入周纤维化并增强植入周成骨。转录组和功能分析显示，LEPR+ 细胞失去 Grem1 后，BMP 和 WNT 通路被上调，从而增强体内成骨并减少纤维组织形成。作为概念验证，在小鼠中进行关节腔内注射中和性抗 GREM1 抗体可预防并逆转植入周纤维组织，同时促进植入周骨形成。因此，抑制 LEPR+ 细胞中的 GREM1 代表了一种预防和治疗无菌性松动的潜在策略。
一、研究背景与科学问题#
1.1 临床背景#
无菌性松动是关节置换失败和翻修的核心原因，而植入周纤维膜形成是其关键病理基础。传统研究更聚焦炎症和骨吸收，但对于局部基质细胞如何被驱动进入致纤维化状态，仍缺乏明确分子解释。
1.2 机制背景#
2024 年同团队已证明 LEPR+ 骨骼细胞是植入周纤维组织的重要来源。本研究在该基础上继续追问：这些 LEPR+ 细胞内部究竟由什么分子驱动其纤维化偏向。作者将焦点锁定在 BMP 拮抗因子 GREM1。
1.3 科学问题#
- GREM1 是否是 LEPR+ 骨骼细胞驱动植入周纤维化的关键分子？
- 抑制 Grem1 是否会释放 BMP/WNT 成骨程序并扭转纤维化结局？
- anti-GREM1 是否具备预防与逆转植入周纤维化的治疗潜力？
二、整体研究思路#
本研究采用 “病灶定位 → 条件性遗传删除 → 组学机制解析 → 抗体干预验证” 的路线：
| Step | 内容 | 关键输出 |
|---|---|---|
| 1 | 定位 GREM1 表达细胞 | 确认其富集于 LEPR+ 纤维化细胞 |
| 2 | LEPR+ 细胞特异性删除 Grem1 | 观察纤维化与骨形成表型 |
| 3 | 转录组与功能分析 | 判断 BMP/WNT 通路是否被释放 |
| 4 | anti-GREM1 治疗验证 | 评估预防与逆转纤维化的可行性 |
三、逐个 Result 总结#
Result 1 | GREM1 在植入周纤维病灶的 LEPR+ 细胞中高表达#
- 【目的】 明确 GREM1 是否为病灶相关分子而非背景表达。
- 【主要证据】 摘要指出 GREM1 在人和小鼠 peri-implant fibrotic tissue 的 LEPR+ cells 中均高表达。
- 【核心发现】 GREM1 是 LEPR+ 纤维化细胞群的重要分子特征。
Result 2 | Grem1 缺失可减轻植入周纤维化并增强骨形成#
- 【目的】 验证 GREM1 是否在 LEPR+ 细胞中具有功能必要性。
- 【主要证据】 在 LEPR+ 细胞中条件性敲除 Grem1 后，peri-implant fibrosis 减轻，peri-implant osteogenesis 增强。
- 【核心发现】 GREM1 是 LEPR+ 细胞维持病理纤维化程序的关键因子。
Result 3 | Grem1 缺失上调 BMP 与 WNT 通路#
- 【目的】 解释 Grem1 缺失后组织结局改变的分子机制。
- 【主要证据】 转录组和功能分析表明，loss of Grem1 in LEPR+ cells upregulate BMP and WNT pathways。
- 【核心发现】 GREM1 通过压制成骨通路，使细胞偏向纤维化命运。
Result 4 | anti-GREM1 具备预防与逆转纤维化的能力#
- 【目的】 验证 GREM1 是否为可药物化靶点。
- 【主要证据】 小鼠中关节腔内给予 anti-GREM1 可 prevent and reverse peri-implant fibrous tissue，并促进骨形成。
- 【核心发现】 GREM1 干预同时兼具抗纤维化与促骨整合潜力。
四、机制模型#
4.1 机制链条#
LEPR+骨骼细胞
↓
GREM1高表达
↓
抑制BMP/WNT成骨信号
↓
纤维化程序增强、骨整合受抑
↓
植入周纤维膜形成与无菌性松动风险上升
4.2 干预模型#
anti-GREM1 / Grem1条件性删除
↓
释放BMP/WNT通路
↓
LEPR+细胞成骨倾向增强
↓
纤维化减少 + 植入周骨形成增加
五、汇报亮点与局限性#
5.1 亮点#
- 在 LEPR+ 细胞基础上继续精炼到分子靶点 GREM1，机制层级更深。
- 同时连接抗纤维化和促骨整合两个临床关键终点。
- 与 2024 年前作衔接紧密，构成完整研究链条。
- 具备明确转化出口：中和抗体治疗。
5.2 局限性#
- 当前公开页面为 unedited manuscript，部分实验细节尚未完全展开。
- 尚需更充分说明 GREM1 与 ADGRF5 等其他 LEPR+ 细胞调控轴的关系。
- 长期给药安全性和大动物验证仍有待推进。
六、参考文献#
- Suhardi VJ, Oktarina A, Niu Y, et al. GREM1 acts in leptin receptor-expressing skeletal cells to mediate peri-implant fibrosis. Nature Communications. 2026. doi:10.1038/s41467-026-70111-0
- Suhardi VJ, Oktarina A, Hammad M, et al. Prevention and treatment of peri-implant fibrosis by functionally inhibiting skeletal cells expressing the leptin receptor. Nature Biomedical Engineering. 2024;8:1285-1307. doi:10.1038/s41551-024-01238-y
文献汇报生成时间：2026-04-23 | 由 Claudian 自动生成