功能性抑制 LEPR+ 骨骼细胞防治植入周纤维化

Prevention and treatment of peri-implant fibrosis by functionally inhibiting skeletal cells expressing the leptin receptor#

Nature Biomedical Engineering | IF=24.6 | 中科院1区 | 2024-07-31 Vincentius Jeremy Suhardi, Anastasia Oktarina, Mohammed Hammad, et al. DOI: 10.1038/s41551-024-01238-y

标题与摘要#

中文标题#

通过功能性抑制瘦素受体阳性骨骼细胞预防和治疗植入周纤维化

中文摘要#

植入周纤维化是人工关节置换后植入失败及翻修手术最常见的原因之一，但其细胞与分子介质尚不清楚。本研究表明，小鼠和人类植入周纤维组织主要由一类表达瘦素受体（LEPR）的特定骨骼细胞组成，而且这些细胞对植入周纤维组织的生成与维持既是必需的也是充分的。在模拟部分膝关节置换术的胫骨植入/骨整合小鼠模型中，遗传性清除 LEPR+ 细胞可阻止植入周纤维化，而将来源于植入周纤维组织的 LEPR+ 细胞植入继发宿主体内，则足以诱导纤维化发生。在 LEPR+ 细胞中条件性敲除黏附型 G 蛋白偶联受体 F5（ADGRF5）可减轻植入周纤维化并增强植入周骨形成；在小鼠中通过关节腔内或全身给予中和性 anti-ADGRF5 抗体，同样能够预防并逆转植入周纤维化。说明抑制 LEPR+ 细胞中的 ADGRF5 通路有望成为预防和治疗植入周纤维化的药物策略。

一、研究背景与科学问题#

1.1 临床背景#

无菌性松动是人工关节翻修最常见原因之一，而植入周纤维膜形成会显著阻碍长期稳定骨整合。虽然临床上广泛认识到该病理重要性，但长期缺乏对核心致病细胞群的准确界定。

1.2 机制背景#

已有研究提示局部骨髓/骨膜来源细胞会参与修复与纤维化，但究竟是哪一类细胞主导植入周纤维膜形成仍不清楚。作者聚焦于 LEPR+ skeletal cells，并进一步寻找其可干预分子节点 ADGRF5。

1.3 科学问题#

植入周纤维组织的主要细胞来源是谁？
LEPR+ 骨骼细胞是否对纤维化的形成与维持具有必要性和充分性？
抑制 ADGRF5 能否把组织结局从纤维化转向骨整合？

二、整体研究思路#

本研究采用 “细胞来源鉴定 → 遗传学因果验证 → 分子靶点识别 → 抗体治疗验证” 的路径：

Step	内容	关键技术/输出
1	组织定位	人/鼠纤维病灶中 LEPR+ 细胞定位
2	LEPR+ 细胞清除	判断该细胞群是否必要
3	供体 LEPR+ 细胞移植	判断该细胞群是否充分
4	ADGRF5 条件敲除	评估关键分子作用
5	anti-ADGRF5 治疗	验证预防与逆转能力

三、逐个 Result 总结#

Result 1 | LEPR+ 细胞在植入周纤维组织中高度富集#

【目的】 明确植入周纤维化的核心病理细胞群。
【主要证据】 Figure 1 显示 LEPR-expressing cells 在小鼠和人类 peri-implant fibrotic tissue 中大量存在。
【核心发现】 LEPR+ 细胞是植入周纤维病灶的主要组成成分。

Result 2 | 清除 LEPR+ 细胞可显著抑制植入周纤维化#

【目的】 验证 LEPR+ 细胞对纤维化是否必需。
【主要证据】 Figure 2 显示 ablation of LEPR+ cells 会明显减少 peri-implant fibrosis。
【核心发现】 LEPR+ 细胞是纤维化形成的必要细胞群。

Result 3 | 纤维化供体来源 LEPR+ 细胞足以在继发宿主中诱导纤维化#

【目的】 判断 LEPR+ 细胞是否足以独立驱动病理。
【主要证据】 Figure 4 表明 fibrous-integrated donor 来源 LEPR+ cells 更易在受体中形成纤维组织。
【核心发现】 LEPR+ 细胞具有可转移、可维持的致纤维化能力。

Result 4 | ADGRF5 在植入周 LEPR+ 细胞中高表达#

【目的】 寻找 LEPR+ 细胞内可干预分子靶点。
【主要证据】 Figure 5 显示 ADGRF5 在人和小鼠纤维病灶中的 LEPR+ 细胞内富集。
【核心发现】 ADGRF5 是 LEPR+ 纤维化细胞的关键候选受体。

Result 5 | LEPR+ 细胞中敲除 Adgrf5 抑制纤维化并促进骨形成#

【目的】 验证 ADGRF5 的功能性作用。
【主要证据】 Figure 6 显示 ablation of Adgrf5 in LEPR+ cells inhibits peri-implant fibrosis and enhances peri-implant bone formation。
【核心发现】 ADGRF5 决定 LEPR+ 细胞偏向纤维化而非成骨的组织结局。

Result 6 | anti-ADGRF5 可预防并逆转植入周纤维化#

【目的】 评估该靶点的药物转化潜力。
【主要证据】 Figure 8 显示中和性 anti-ADGRF5 的关节腔内或系统给药均可 prevent and reverse peri-implant fibrosis。
【核心发现】 ADGRF5 是具备临床转化价值的抗纤维化靶点。

四、机制模型#

4.1 细胞与分子机制#

LEPR+骨骼细胞富集于植入周病灶
    ↓
ADGRF5维持其增殖与致纤维化状态
    ↓
纤维膜形成增强、骨整合受阻
    ↓
植入失败/无菌性松动风险升高

4.2 治疗转化模型#

清除LEPR+细胞 或 抑制ADGRF5
    ↓
致纤维化程序下降
    ↓
纤维膜减少
    ↓
植入周骨形成增强

五、汇报亮点与局限性#

5.1 研究亮点#

明确提出 LEPR+ 骨骼细胞是植入周纤维化的关键细胞来源。
通过“必要性 + 充分性”双重证据完成因果论证。
识别并验证 ADGRF5 这一可药物化 GPCR 靶点。
展示预防与逆转两种治疗场景，临床转化价值高。

5.2 研究局限性#

以小鼠模型为主，仍需更贴近临床长期植入环境的验证。
LEPR+ 细胞内部异质性尚未完全拆解。
anti-ADGRF5 的长期安全性和大动物研究尚待推进。

六、参考文献#

Suhardi VJ, Oktarina A, Hammad M, et al. Prevention and treatment of peri-implant fibrosis by functionally inhibiting skeletal cells expressing the leptin receptor. Nature Biomedical Engineering. 2024;8:1285-1307. doi:10.1038/s41551-024-01238-y
Suhardi VJ, Oktarina A, Niu Y, et al. GREM1 acts in leptin receptor-expressing skeletal cells to mediate peri-implant fibrosis. Nature Communications. 2026. doi:10.1038/s41467-026-70111-0

文献汇报生成时间：2026-04-23 | 由 Claudian 自动生成